Objectifs : Tour d’horizon de l’actualité sur la maladie d’Alzheimer. Présentation des biomarqueurs dans le LCR, les innovations technologiques. Perspectives sur l’approche sanguine pour le diagnostic. Résumé Problème de santé mondial, c’est une maladie neurodégénérative fatale caractérisée par la présence d’une perte progressive des performances cognitives entrainant une perte d’autonomie jusqu’au décès. Il existe un continuum entre la plainte cognitive de type Alzheimer et la démence d’Alzheimer. On distingue trois phases de la maladie : 1/ la plainte cognitive non objectivée d’où le terme subjective (Subjective Cognitive Impairment) est le premier stade dans lequel on note souvent une baisse des activités ludiques, culturelles. 2/ la plainte / trouble cognitif objectivé par des tests neuropsychologiques mais sans retentissement sur les activités quotidiennes de la vie (Mild Cognitive Impairment) et 3/ la démence elle-même historiquement divisée en 3 stades (léger, modéré et sévère) avec le décès comme ligne d’horizon. L’anatomopathologie du cerveau met en évidence les lésions spécifiques (DNF tau positives, les plaques amyloïdes neuritiques Tau et amyloïdes positives) et permet de préciser l’atteinte du cerveau par une répartition des lésions en différents stades (I à VI) selon la classification de Braak et Braak. Elle permet surtout de réfuter le diagnostic de MA et de reclasser la maladie d’Alzheimer en démence de Corps de Lewy par la mise en évidence de dépôts d’alpha synucléine, en démence fronto temporale par la mise en évidence de dépôts Tau, TDP 43 ou autres protéines dans des régions cérébrales spécifiques, ou en d’autres étiologies de démences neurodégénératives (démences sémantiques, cortico basales, Creutzfeldt-Jakob, Parkinsonienne…). Elle permet aussi de mettre en évidence les copathologies avec d’autres lésions (angiopathie amyloïde des vaisseaux cérébraux, alpha synucleopathies, prions, …) et des comorbidités comme par exemple des lésions vasculaires Epidémiologie En France (201

5-  900 000 malades pour 225 000 nouveaux cas par an 33 000 malades < 60 ans et 15% des + de 80 ans ; 2/3 sont des femmes En 2020, 3 Millions de personnes seront concernées (malades et aidants) Dans le Monde  35,6 M de malades et 7,7 M nouveaux cas par an D’après l’OMS  x2 tous les 20 ans  115,4 M en 2050 La prise en charge C’est encore un énorme problème en France malgré les plans successifs (Alzheimer puis MND). Beaucoup d’efforts sont à faire encore pour les structures d’accueil, la formation du personnel et l’information des accompagnants. Même si on a vu une éclosion des possibilités de faire reculer la perte d’autonomie (ateliers divers de stimulation intellectuelle, anticholinesterases, prise en charge des troubles psychiatriques et comportementaux), des signaux très négatifs sont apparus entrainant des retards flagrants de prise en charge, le dernier signal venant du gouvernement qui a pris une mesure de déremboursement au premier aout des médicaments classiques en utilisant des arguments fallacieux issus de personnes juges et parties dans la décision et ceci contre l’avis des scientifiques, des médecins spécialisés dans la prise en charge et des associations de malades. L’affaire a été portée au conseil d’état. Les preuves scientifiques existent pour reconnaitre à ces molécules un bénéfice quant au recul de la perte d’autonomie. En l’absence d’efficacité des traitements dits innovants cette dernière décennie, le dernier en date concernant un inhibiteur des enzymes conduisant au métabolisme des peptides amyloïdes, cette décision risque de faire reculer la précocité du diagnostic… à quoi bon diagnostiquer si aucun médicament n’est plus proposé ? Le diagnostic, les biomarqueurs LCR Les critères diagnostiques ont beaucoup évolué depuis Mac Khann 2004. Présentation des Critères diagnostiques revus et critères de recherche. Les protéines Tau totale (t-Tau), Tau phosphorylée en 181(p-Tau), et le peptide amyloide Aβ1-42 ou le ratio Aβ1-42/ Aβ1-40 sont considérés comme le cœur du diagnostic biologique de la MA. Ils sont intégrés dans le diagnostic de la maladie à son stade de la démence et utilisés en France chez le patient jeune présentant une atteinte cognitive ou dans des formes à présentation atypique (HAS). Dans les formes prodromales et à fortiori précliniques, ces marqueurs ne sont pas intégrés dans les critères diagnostiques mais peuvent être utilisés comme outils e recherche notamment dans les essais thérapeutiques dits innovants. Ces marqueurs sont surtout très utiles dans les formes focales de la MA où ils permettent de rectifier un diagnostic clinique basé sur la topographie de lésions cérébrales : l’exemple type est la Démence fronto temporales qui commence par des troubles comportementaux et dyséxécutifs avec une atrophie fronto temporale, mais quelle que soit la protéine incriminée ! Dans 10 % des cas, seule la biologie du LCR permet de mettre en évidence ce variant frontal de la MA. Problèmes de standardisation Il existe une importante variabilité inter centre entrainant un manque de consensus pour les valeurs des cut-off. La variabilité s’explique par des facteurs analytiques et pré-analytiques. Le prélèvement du LCR est un enjeu critique majeur. La diversité des tubes en polypropylene explique certaines variations des concentrations des peptides amyloïdes Ab42, Ab40 par absorption de ceux-ci sur les parois en plastique des tubes. L’utilisation du ratio Aβ1-42/ Aβ1-40 permet de minimiser cette hétérogénéité. Les modalités de stockage doivent être maitrisées. La variabilité inter-centres est mise en évidence par les résultats du programme d’évaluation de la qualité mis en place par l’ « Alzheimer’s Association». Des efforts ont été faits pour maitriser les facteurs préanalytiques telle que l’harmonisation tubes de prélèvement, la mise à disposition de calibrateurs prêts à l’emploi… L’utilisation d e plateformes semi-automatisées a permis de diminuer significativement la répétabilité, alors que l’arrivée des plateformes en Random Access permettra de décroitre et la fidélité intermédiaire et la reproductibilité inter-centre en introduisant un Matériel Certifié de (CRM) pour l’Ab42. De nouvelles technologies impliquant par exemple des immunoassays en résonance magnétique permettent de repousser d’un facteur 100 à 1000 les limites de quantification avec des résultats tout à fait prometteurs dans le domaine du diagnostic de la MA via le plasma.