Projet de DPC sur les malformations congénitales du membre supérieur Des désordres moléculaires aux malformations congénitales : Dans l’espèce humaine, les bourgeons de membre apparaissent précocement, au 26ème jour du développement embryonnaire pour le bourgeon du membre supérieur. En seulement 30 jours, ce petit renflement grandit, se différencie en trois segment (bras, avant-bras et main) puis les rayons digitaux se condensent et se séparent. Tout est terminé au 56e jour. Toute perturbation pendant cette courte période entraine une anomalie congénitale du futur membre supérieur. Le bourgeon de membre est l’objet de processus de modélisation: séparation en trois segments, nombre et identité des rayons digitaux car il croît selon trois axes contrôlés par trois voies de signalisation possèdant chacune un morphogène spécifique: • - l’axe proximo-distal (de la base vers l’extrémité du membre), dont le centre de signalisation est la crête apicale ectodermique (Apical Ectodermal Ridge ou AER), fine couche de cellules ectodermiques à l’extrémité distale du bourgeon exprimant FGF8; • - l’axe antéro-postérieur (du premier au cinquième rayon chez l’Homme, dont le centre de signalisation est la zone d’activité polarisante (Zone of Polarizing Activity ou ZPA), au bord ulnaire du bourgeon dont le morphogène est Sonic Hedgehog; • - l’axe dorso-ventral (du dos vers la paume de la main chez l’Homme), dont le centre de signalisation se situe sur l’ectoderme dorsal du bourgeon qui exprime WNT7A. L’expression de ces morphogènes est orchestré selon une chronologie extrêmement précise grâce à l’expression linéaire des gènes HOX qui s’activent les uns après les autres dans le sens de lecture du brin d’ADN. On connait de mieux en mieux les effets des perturbations biologiques pendant l’embryogénèse. Chacun de ces morphogènes entraine un signal de transcription de nombreux gènes cibles après activation d’une cascade de réaction chimiques au sein des cellules, réalisant des voies de signalisation. La connaissance des différentes étapes de ces voies de signalisation permet de comprendre les anomalies congénitales des membres et leurs associations avec d’autres malformations réalisant des syndromes plus ou moins complexes. Les malformations congénitales des membres sont fréquentes Auparavant, peu de registres nationaux des grossesses et des malformations des enfants étaient disponibles. La première étude en Finlande entre 1993 et 2005 portait sur 753 342 naissances et retrouvait 419 malformations du membre supérieur soit 1/1912 naissances vivantes. Giele en Australie retrouvait une fréquence plus importante de 1/ 506 naissances vivantes en 11 ans sur 257 430 grossesses. Enfin Eckblom à Stockholm, de 1957 à 2007, retrouve 562 malformations du membre supérieur sur 261 914 naissances soit 1 sur 466 enfants vivants. Bien que spectaculaires, ces chiffres sont maintenant analysés dans les nouveaux registres nationaux et européens sous forme de Prévalence : Prévalence pour 10 000 naissances= Nombre de cas (NV+MN+IMG) X10 000 / Nombre de naissances totales • Cas = Cas d'anomalie congénitale dans la population • NV = Naissance vivante • MN (mort-né) = Décès fœtal à partir de 20 semaines de gestation • IMG = interruption médicale de grossesse pour anomalie fœtale après diagnostic prénatal, quel que soit l'âge gestationnel. En France, un registre national a été constitué à la suite de l’émotion importante déclenchée par la Presse sur les « enfants sans main » ou agénésies transverses. Premier résultats : pour la période 2009-2016, la prévalence des « réductions congénitales de membre » variait de 6,1 cas pour 10 000 naissances pour le registre de l’Auvergne à 8,0 cas pour 10 000 naissances pour le registre des Antilles. La prévalence au niveau européen estimée par le réseau EUROCAT était de 5,47 cas pour 10 000 naissances. Concernant la prévalence des réductions congénitales de membre sans anomalie génétique connue, la prévalence la plus faible pour la période 2009-2016 était observée pour le registre de l’Auvergne (4,4 cas pour 10 000 naissances), et la plus élevée était celle du registre de La Réunion, pour cette même période (6,3 cas pour 10 000 naissances). La prévalence des réductions de membre sans anomalie génétique, observée au sein du réseau EUROCAT pour la période 2013-2017, était quant à elle égale à 4,47 cas pour 10 000 naissances. Concernant les agénésies transverses du membre supérieur, la prévalence observée variait de 2,2 cas pour 10 000 naissances pour le registre de Paris, à 3,3 cas pour 10 000 naissances pour le registre de La Réunion. Enfin, pour la période 2009-2016, la prévalence des agénésies transverses du membre supérieur isolées variait de 0,8 cas pour 10 000 naissances, pour le registre de l’Auvergne à 1,6 cas pour 10 000 naissances pour le registre des Antilles. Certains facteurs de risques gestationels augmentent le risque d’anomalie congénitales des membres Pour Shaeffer et al sur 2381 naissances avec malformation congénitale des membres, 28% des mères avaient au moins un facteur de risque : diabète gestationnel, hypertension gestationnelle, intoxication au tabac, aux stupéfiants et à certains médicaments. Rappelons l’épisode dramatique du Thalidomide survenu entre 1957 et 1962 où plus de 10 000 enfants ont présentés des anomalies majeures des membres à type de phocomélie. Selon Vargesson, un épisode semblable s’est reproduit récemment au Brésil car le Thalidomide est encore utilisé comme antalgique et anti-émétisant en cancérologie, mais les patientes se partagent les médicaments sans aucun contrôle médical ni vérification d’une potentielle grossesse. Chirurgiens connaissent mal ces malformations congénitales et leurs conséquences fonctionnelles et sociales . Même les Orthopédistes ou les spécialistes de Chirurgie de la Main des Adultes ne connaissent pas ces pathologies. Il est donc important qu’ils connaissent les dernières évolutions de la génétique et de l’embryologie. Ils seront alors mieux formés pour répondre aux questions des parents, orienter les enfants vers les généticiens et les chirurgiens spécialistes en malformations congénitales des membres. OBJECTIF PRINCIPAL: mieux connaître les malformations congénitales de la main Objectifs secondaires - savoir aborder la consultation avec les parents - savoir diagnostiquer les diverses malformations -connaître les plans de traitement de celles-ci Références Guéro S. Developmental biology of the upper limb. Hand Surg Rehabil. 2018 Oct;37(

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